Начинал заниматься футболом в детской команде «Абкауде». В 2009 году присоединился к системе амстердамского «Аякса». В 2015 году заключил с клубом четырёхлетний контракт. В 2016 году был переведён в состав «Йонг Аякс». В сезоне 2016/17 также стал привлекаться к тренировкам и матчам первой команды. Его дебют в чемпионате Нидерландов состоялся 27 ноября 2016 года в матче против клуба «Херенвен». Во второй половине сезона 2016/17 стал игроком ротации амстердамцев. В сезоне 2017/18 стал игроком основного состава, а с сезона 2018/19 — капитаном команды (в 19 лет).
18 июля 2019 года перешёл в итальянский «Ювентус» за €75 млн + до €10 млн бонусами. Контракт с 19-летним футболистом рассчитан до 2024 года. В сезоне 2018/19 он провёл 33 матча, в которых забил 3 мяча. 31 июля 2019 года, Де Лигт попал шорт-лист из десяти претендентов на получение награды «The Best FIFA Men's Player».